Początkowo grywał w niewielkich produkcjach, wystąpił w kilku serialach, a także filmach klasy B, np komedii-horrorze Atak pomidorów zabójców. Wśród kasowych kinowych przedsięwzięć z Clooney'em są: Peacemaker, w którym aktor gra podpułkownika walczącego z terrorystami będącymi w posiadaniu broni nuklearnej, wojenny film Cienka czerwona linia, Ocean's Eleven: Ryzykowna gra, gdzie wcielił się w pełnego uroku złodzieja pragnącego odzyskać żonę, dramat ?ood Night and Good Luck 2005, w którym zagrał dziennikarza walczącego z makkartyzmem.
Przepustką do wielkiej aktorskiej kariery i serc milionów fanek na całym świecie była rola doktora Rossa w bardzo popularnym serialu Ostry dyżur, emitowanym w latach 1994-2005. Kiedy George Clooney pojawiał się na ekranie telewizora w kolejnych odcinkach serialu jako uroczy pediatra z charakterem, serce niejednej kobiety przed telewizorem zaczynało bić szybciej.
Zainteresowaniem cieszą się nie tylko jego filmowe dokonania, ale również stan cywilny aktora. Po rozwodzie w 1993 z aktorką Talią Balsam, Clooney konsekwentnie wystrzegał się sakramentalnego tak.
O tym, jak wysoka jest cena wolności gwiazdora przekonała się nawet Nicole Kidman. Aktorka założyła się z Clooneyem o 10 tysięcy dolarów, że przed 40. gwiazdor ponownie się ożeni. Przegrała. Najwierniejszym życiowym towarzyszem aktora przez wiele lat była 140-kilogramowa świnia Max.
Clooney dołączył od grona celebrytów: Oprah Winfrey, Madonny czy Angeliny Jolie, którzy chcą wykorzystać swoją popularność i pomóc krajom Trzeciego Świata.
Aktor zapragnął się ustatkować i mieć dzieci, jej zaś zależało na karierze i dobrej zabawie. Para rozstała się już jakiś czas temu.